αντιβιοτικά

Οργανικέςουσίες που παράγονται από μικροοργανισμούς (μύκητες, ακτινομύκητες, σχιζομύκητες) ικανές να εμποδίζουν την ανάπτυξη των διαφόρων μικροβίων ή ακόμα και να τα σκοτώνουν. Τα α. είναι τυπικά προϊόντα δευτερογενών και μικρών μονοπατιών μεταβολισμού που αρχίζουν τη λειτουργία τους όταν η κανονική βιοσύνθεση και η ανάπτυξη έχουν σχεδόν τελειώσει. Είναι οι πρώτοι μικροβιακοί μεταβολίτες που έχουν κατασκευαστεί βιομηχανικά χωρίς να είναι τα κύρια τελικά προϊόντα του μεταβολισμού. Τα α. χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία νόσων που προκαλούνται από μικρόβια, μύκητες, ρικέτσιες και σπάνια σε νόσους από ιούς μεγάλου μεγέθους και από πρωτόζωα. Δεν έχουν καμία επίδραση στους συνηθισμένους ιούς. Ιστορία. Από την εποχή της ανακάλυψης των μικροβίων, το β’ μισό του 19ου αι., αρκετοί ερευνητές, και μεταξύ αυτών ο Παστέρ, είχαν παρατηρήσει ότι ορισμένοι μικροοργανισμοί και ιδιαίτερα οι μύκητες έχουν την ικανότητα να εμποδίζουν την ανάπτυξη άλλων μικροοργανισμών. Το 1929, ο Αλεξάντερ Φλέμινγκ πρόσεξε ότι γύρω από έναν μύκητα του γένους των πενικιλίων, δηλαδή της κοινής πράσινης μούχλας, που τυχαία είχε μολύνει μία καλλιέργεια σταφυλόκοκκων που μελετούσε, είχε σχηματιστεί μία ζώνη αναστολής της ανάπτυξης του σταφυλόκοκκου· παρατήρησε επίσης ότι τέτοια ανασταλτική επίδραση είχε και το υγρό θρεπτικό υλικό της καλλιέργειας αυτού του μύκητα που αποδείχτηκε ότι ανήκε στο είδος penicillium notatum. Τη στιγμή εκείνη η προσοχή του Φλέμινγκ ήταν στραμμένη σε άλλους τομείς και η ανακάλυψη δεν είχε συνέχεια. Το 1939, o Ρενέ Ντιμπός απομόνωσε από τον βάκιλο brevis την τυροτριχίνη, μία ουσία με αντιβιοτικές ιδιότητες, αλλά πολύ τοξική, που σήμερα χρησιμοποιείται μόνο για εξωτερική χρήση. Το 1940, ο Χ. Φλόρεϊ και o Έ. Τσέιν, συνεχίζοντας τις εργασίες του Φλέμινγκ, απομόνωσαν την πενικιλίνη από καλλιέργειες του πενικιλίου και τη δοκίμασαν ως μέσο θεραπείας μικροβιακών νόσων, πρώτα σε ζώα και έπειτα σε ανθρώπους, με θαυμαστά αποτελέσματα. Αμέσως μετά τον B’ Παγκόσμιο πόλεμο, η έρευνα για άλλα α. συνεχίστηκε και οι Σατς και Γουόξμαν ανακάλυψαν τη στρεπτομυκίνη που δοκιμάστηκε και κλινικά με απόλυτη επιτυχία. Από το 1945, περισσότερα από 1.000 διαφορετικά α. προέρχονται από τους ακτινομύκητες, τους μύκητες και τα βακτήρια. Από όλα αυτά, μόνο ένα μικρό μέρος έχει αποδειχτεί χρήσιμο για θεραπεία ασθενειών και περίπου 50 παράγονται σήμερα σε βιομηχανική κλίμακα για ιατρική και κτηνιατρική χρήση. Διάφορα είδη α. Με τον όρο πενικιλίνη εννοείται μία ομάδα α. για την τάξη των παραγώγων των μυκήτων του γένους penicillum και άλλων συγγενών γενών. Όλες οι πενικιλίνες που υπάρχουν στη φύση έχουν μια κοινή χημική δομή (αρωματικούς δακτυλίους) στην οποία προσκολλώνται διάφορες παράπλευρες ακυλικές αλυσίδες. Η πενικιλίνη, καθώς και όλες οι νεότερες πενικιλίνες και άλλα α. της ίδιας ομάδας, παρεμποδίζει τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων και έτσι σταματά την ανάπτυξη του μικροβίου (μικροβιοστατική δράση). Δρα εντονότερα στη φάση της λογαριθμικής αύξησης των μικροβίων. Τα βακτήρια που επηρεάζονται από τις πενικιλίνες είναι κατά κύριο λόγο οι θετικοί κατά Gram κόκκοι, δηλαδή οι στρεπτόκοκκοι και οι πνευμονιόκοκκοι. Οι σταφυλόκοκκοι δεν είναι πάντοτε ευαίσθητοι, επειδή πολλές φυλές τους παράγουν ένα ένζυμο, την πενικιλινάση, που καταστρέφει την πενικιλίνη. Ευαίσθητοι στην πενικιλίνη είναι επίσης οι αρνητικοί, όπως είναι οι μηνιγγιτιδόκοκκοι και οι γονόκοκκοι, η ωχρά σπειροχαίτη, ο βάκιλος του άνθρακα, τα κλωστήρια του τέτανου και της αεριογόνας γάγγραινας, το κορυνοβακτήριο της διφθερίτιδας κ.ά. Η πενικιλίνη, χωρίς να είναι τοξική για τους περισσότερους ανθρώπους, μπορεί να προκαλέσει αλλεργία ή αναφυλαξία σε ορισμένα ευαίσθητα άτομα, καμιά φορά πολύ βαριάς και επικίνδυνης μορφής. Επειδή τα μικρόβια που προκαλούν τις διάφορες ασθένειες σιγά-σιγά άρχισαν να αποκτούν κάποια ανθεκτικότητα προς την πενικιλίνη, δόθηκε νέα ώθηση προς την παραγωγή ημισυνθετικών πενικιλινών (δηλαδή, χημική επεξεργασία των πενικιλινών που παράγονται στη φύση). Οι σπουδαιότερες από αυτές είναι η προπισιλίνη, η μεθυσιλίνη, η οξασιλίνη, η κλοξασιλίνη και η αμπισιλίνη. Οι ημισυνθετικές πενικιλίνες, εκτός του ότι δεν επηρεάζονται από τη δράση της πενικιλινάσης, δεν προκαλούν ευαισθητοποίηση στα άτομα και επιπλέον έχουν ένα μεγαλύτερο φάσμα δράσης (π.χ. η αμπισιλίνη δρα και σε αρνητικά κατά Gram βακτήρια). Η αμπισιλίνη, που έχει και τις μεγαλύτερες ιατροφαρμακευτικές εφαρμογές, χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία του τυφοειδούς πυρετού, των παρατύφων, των εντερίτιδων από σαλμονέλες και άλλα μικρόβια, της μηνιγγίτιδας κλπ. Η πενικιλίνη και η μεθυσιλίνη παρέχονται στον οργανισμό με ενέσεις, ενώ οι άλλες πενικιλίνες από το στόμα. Υπάρχουν και παρασκευάσματα πενικιλίνης βραδείας απορρόφησης που οι ενέσεις τους γίνονται κάθε 15-30 ημέρες. Ανάλογη δράση με τις πενικιλίνες έχουν και τα αντιβιοτικά νοβομπιοσίνη, ριστοσετίνη κ.ά. Η μπασιτρασίνη είναι πολύ τοξική και δίνεται μόνο για εξωτερική χρήση. Τέλος, οι κεφαλοσπορίνες είναι πολύ δραστικές τόσο στα θετικά όσο και στα αρνητικά κατά Gram βακτήρια και ειδικότερα στους σταφυλόκοκκους. Η στρεπτομυκίνη που παράγεται από τον στρεπτομύκητα griseus παρεμβαίνει στον μηχανισμό πρωτεϊνοσύνθεσης του μικροβίου και γι’ αυτό είναι μικροβιοκτόνος. Δρα στα μικρόβια όπου δρα και η πενικιλίνη, αλλά επιπλέον και στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης και σε αρνητικά κατά Gram εντεροβακτηρίδια. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της φυματίωσης μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά φάρμακα ή α., σε εντερίτιδες και σε ουρολοιμώξεις. Όταν χορηγηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα, όπως π.χ. σε φυματιώσεις, μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις ή ελαφρές παθήσεις του ήπατος και των νεφρών και προπάντων βλάβη του ακουστικού νεύρου μέχρι και κώφωση. Χορηγείται με ενέσεις, ενώ στις εντερίτιδες από το στόμα. Η χλωραμφαινικόλη παράγεται από τον στρεπτομύκητα της Βενεζουέλας ή ακόμα και με χημική σύνθεση. Είναι μικροβιοκτόνο α. γιατί παρεμβαίνει στη σύνθεση των λευκωμάτων και των ενζύμων του μικροβίου καθώς και ιδιαίτερα στην πρωτεϊνοσύνθεση. Επειδή θεωρείται ειδικευμένος καταστολέας της πρωτεϊνοσύνθεσης των μιτοχονδριακών ριβοσωμάτων, η παρατεταμένη χρήση της είναι επικίνδυνη για τους ασθενείς. Δρα σε πολλά είδη και γένη μικροβίων, όπως σε θετικούς και αρνητικούς κατά Gram κόκκους και βακτήρια. Είναι το κυριότερο α. ευρέος φάσματος. Χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία του τυφοειδούς πυρετού και των παρατύφων, των σαλμονελικών εντερίτιδων, στις βρουκελλώσεις (αλλά και σε πολλές άλλες νόσους, όταν μάλιστα δεν γνωρίζουμε το είδος του μικροβίου που προκάλεσε την καθεμία), μόνη ή σε συνδυασμό με άλλα α., όπως η στρεπτομυκίνη και οι τετρακυκλίνες. Χορηγείται από το στόμα. Σπάνια τα μικρόβια αναπτύσσουν αντοχή προς αυτήν. Παρότι γίνεται αρκετά καλά ανεκτή από τον οργανισμό, είναι τοξικό και αρκετά επικίνδυνο φάρμακο, γιατί προκαλεί την καταστροφή των κυττάρων του μυελού των οστών, με αποτέλεσμα να παρουσιάζονται λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία και απλαστική αναιμία. Οι τετρακυκλίνες παράγονται από τους στρεπτομύκητες S. aureofaciens και S. rimosus. Είναι ειδικευμένα α. που οφείλουν τη δράση τους στην ικανότητά τους να παρεμποδίζουν την κανονική λειτουργία του t-RNA και, επομένως, τη σύνθεση πρωτεϊνών. Είναι τέσσερις και διαφέρουν μεταξύ τους ως προς την ανεκτικότητα του οργανισμού προς αυτές. Το φάσμα της δράσης τους είναι ευρύ, παρόμοιο με αυτό της χλωραμφαινικόλης, αλλά είναι πιο δραστικές στους θετικούς κατά Gram κόκκους, στις σπειροχαίτες και στις ρικέτσιες. Χορηγούνται από το στόμα, αλλά είναι πιο αποτελεσματικές με ενδομυϊκή ή ακόμα και ενδοφλέβια ένεση. Πολλοί σταφυλόκοκκοι αναπτύσσουν αντοχή σε αυτές και μερικοί άνθρωποι δεν τις ανέχονται καλά, παρουσιάζουν ναυτία, αίσθημα γαστρικού φόρτου, εμετό, διάρροια. Η ερυθρομυκίνη παράγεται από τον στρεπτομύκητα ερυθραίο. Έχει περίπου το ίδιο φάσμα δράσης όπως και η πενικιλίνη, με τη διαφορά ότι χορηγείται από το στόμα, δεν προκαλεί υπερευαισθησία και σπάνια αναπτύσσουν τα μικρόβια αντοχή. Είναι το κατεξοχήν α. των λοιμώξεων του αναπνευστικού. Παρόμοια δράση έχουν και άλλα α. όπως η λιγκοσίνη,η ολεαντομυκίνη και η καναμυκίνη. Η νεομυκίνη έχει δράση παρόμοια με της στρεπτομυκίνης, αλλά πολύ ισχυρότερη στους θετικούς κατά Gram κόκκους. Είναι α. πολύ τοξικό όταν χορηγείται εσωτερικώς, αλλά σχετικά αθώο όταν λαμβάνεται από το στόμα, επειδή δεν απορροφάται από το έντερο, γι’ αυτό και χορηγείται σε συνδυασμό με τη στρεπτομυκίνη. Οι ριφαμυκίνες είναι πολύ δραστικές στους θετικούς κατά Gram κόκκους αλλά και στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, γι’ αυτό και χορηγείται στη θεραπεία της φυματίωσης σε συνδυασμό με τα άλλα αντιφυματικά α. και φάρμακα. Η φουσιδίνη είναι το κατεξοχήν ισχυρό αντισταφυλοκοκκικό α., αλλά χρησιμοποιείται μόνο σε αποτυχία θεραπείας με τα άλλα α. Είναι πολυδάπανο α. και γρήγορα τα μικρόβια αποκτούν αντοχή προς αυτό. Είναι εξαιρετικά διεισδυτικό στους ιστούς. Ανάλογη είναι και η δράση της σταφυλομυκίνης. Η πολυμυξίνη καθώς και τα άλλα πολυπεπτιδικά α. χρησιμοποιούνται στη θεραπεία βαριών λοιμώξεων από ψευδομονάδα, αν και έχει δράση και σε άλλα αρνητικά κατά Gram βακτήρια, αλλά είναι πολύ τοξική. Λιγότερο τοξική είναι η κολιμυκίνη,που χρησιμοποείται για τις εντερολοιμώξεις και τις ουρολοιμώξεις, όχι μόνο από ψευδομονάδες αλλά και από άλλα αρνητικά κατά Gram βακτήρια, όπως οι πρωτείς, τα κολοβακτηρίδια, παθογόνα και μη, κλπ. Αντιμυκητιακά α. είναι η νυστατίνη για τις καντιντιάσεις (μονιλλιάσεις), η αμφοτερισίνη για τις γενικευμένες μυκητιάσεις και η γκριζεοφουλβίνη για τις δερματοφυτιάσεις. Αντιπρωτοζωικό α.είναι η χουματίνη και αντικυτταρικά οι αντινομυκίνες. Αυτές καταστρέφουν τα λευκά αιμοσφαίρια, γι’ αυτό χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των αντιδράσεων απόρριψης μοσχευμάτων, της λευχαιμίας και ορισμένων κακοηθών όγκων. Παραγωγή των α.Όπως έχουμε αναφέρει, τα α. είναι τυπικά προϊόντα δευτερεύοντων και μικρών μεταβολικών μονοπατιών που μπαίνουν σε λειτουργία όταν η κανονική βιοσύνθεση και η ανάπτυξη έχουν σχεδόν τελειώσει. Η σύνθεση και η έκκρισή τους από τους οργανισμούς που τα παράγουν γίνονται κατά τη φάση που παύει η ανάπτυξη και σε πολύ μικρά ποσά. Η γενετική επιλογή των κατάλληλων μεταλλαγών που έχουν αυξημένη ικανότητα παραγωγής α., σε συνδυασμό με τροποποιήσεις στις συνθήκες ανάπτυξής τους, έδωσε αποτελέσματα χιλιάδες φορές καλύτερα από τα αρχικά. Όλοι οι μικροοργανισμοί που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή α. είναι αερόβιοι και πρέπει να μεγαλώνουν με παρουσία αέρα. Η παραγωγή των α. γίνεται ύστερα από ζύμωση των μικροοργανισμών μέσα σε τεράστια δοχεία χωρητικότητας δεκάδων χιλιάδων λίτρων κάτω από σύγχρονη ανάδευση και με μηχανικό αερισμό. Λαμβάνονται ιδιαίτερες προφυλάξεις για να μη μολύνονται αυτά τα δοχεία από βακτήρια που σχηματίζουν πενικιλινάση, ένζυμο που καταστρέφει την πενικιλίνη. Η παραγωγή των α. πολλές φορές προϋποθέτει και χημική επεξεργασία των προϊόντων που παράγονται. Χρήση των α.Η χρήση των α. στη θεραπευτική τροποποίησε σημαντικά την ιατρική πρακτική τα τελευταία χρόνια. Πολλές ασθένειες που κάποτε ήταν θανατηφόρες, σήμερα θεραπεύονται εύκολα. Ακόμα και οι πρόοδοι στη χειρουργική θα ήταν αδύνατες χωρίς τη βοήθεια των α. στη θεραπεία, αλλά και στην προφυλακτική προεγχειρητική αγωγή και κατά των βαριών μετεγχειρητικών ενδονοσοκομειακών και μη λοιμώξεων. Όμως, η μεγάλη χρήση των α., και κάποτε και η κατάχρησή τους, έχει και τα μειονεκτήματά της. Τα α. δεν είναι πανάκεια. Η αλόγιστη χρήση τους μεταβάλλει την οικολογία των μικροβίων του περιβάλλοντός μας και βοηθά να επικρατήσουν οι πιο παθογόνες και ανθεκτικές φυλές από κάθε είδος μικροβίου. Έτσι, οι ασθένειες που προκαλούνται από τις φυλές αυτές είναι πιο βαριές και δύσκολα υποχωρούν στη θεραπεία. Σήμερα έχει γίνει σχεδόν από όλους κατανοητό ότι η χρήση των α. πρέπει να γίνεται υπό ιατρική παρακολούθηση, με την προϋπόθεση πως υπάρχει ένας κοινωνικός φορέας δωρεάν ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης για όλους τους εργαζόμενους και τις οικογένειές τους. O γιατρός θα αποφασίσει αν χρειάζεται να πάρει ο άρρωστος α. και ποιο θα είναι αυτό. Για την εκλογή του είναι απαραίτητο να βρεθεί πρώτα το μικρόβιο που προκάλεσε τη νόσο και στη συνέχεια να γίνει το αντιβιόγραμμα, δηλαδή η δοκιμή της ευαισθησίας του μικροβίου στα διάφορα α. Για τον σκοπό αυτό θα ληφθεί το παθολογικό υλικό (πύον, εξίδρω μα, διάφορα εκκρίματα, αίμα κλπ.) από τον άρρωστο και θα γίνει καλλιέργεια με σκοπό να βρεθεί το παθογόνο μικρόβιο. Το μικρόβιο αυτό θα καλλιεργηθεί στην επιφάνεια μιας πλάκας με θρεπτικό υλικό άγαρ, που επιτρέπει την εύκολη ανάπτυξη του μικροβίου. Πάνω στην πλάκα αυτή θα τοποθετηθούν έπειτα μικρά στρογγυλά δισκία απορροφητικού χαρτιού, που το καθένα τους έχει εμποτιστεί με κάποιο διαφορετικό α. Από τα δισκία αυτά διαχέεται το α. στην πλάκα του θρεπτικού άγαρ, ενώ παράλληλα πάνω στο άγαρ πολλαπλασιάζεται το μικρόβιο που δοκιμάζουμε και προκαλεί θόλωση του υλικού. Στις περιοχές όμως του άγαρ όπου υπάρχει α. προς το οποίο το μικρόβιο είναι ευαίσθητο δεν θα γίνει καμία ανάπτυξη και έτσι θα δημιουργηθεί γύρω από το δισκίο αυτό μια κυκλική διαφανής ζώνη που θα δείχνει ότι εκεί έχει ανασταλεί η ανάπτυξη του μικροβίου. Αντίθετα, γύρω από τα δισκία α. προς τα οποία είναι ανθεκτικό, θα αναπτυχθεί το μικρόβιο και δεν θα υπάρχει ζώνη αναστολής. Όσο πιο ευαίσθητο είναι το μικρόβιο προς ένα α. τόσο η ζώνη αναστολής είναι μεγαλύτερη, και αντίστροφα. Από το αποτέλεσμα της καλλιέργειας και του αντιβιογράμματος θα οδηγηθεί ο γιατρός στη σωστή διάγνωση, στη σωστή εκλογή των α. και άρα και στη σωστή θεραπεία. Σήμερα, χρησιμοποιούνται πλέον σε μεγάλη έκταση έτοιμα επιλεκτικά θρεπτικά υλικά, εμπλουτισμένα με πολύ μικρές ποσότητες α., ώστε να επιτρέπουν ή να απαγορεύουν την ανάπτυξη διαφόρων μικροβίων, χαρακτηρίζοντάς τα παράλληλα ως ευαίσθητα ή ανθεκτικά σε κάθε συγκεκριμένο α. Έτσι, η επιλογή της κατάλληλης ποσότητας α. του αντιβιογράμματος γίνεται πιο σωστά. Αντιβιοτικά: αποικία ενός πενικιλίου (φωτ. Ινστιτούτου Παστέρ Παρισιού). Δοκιμή ευαισθησίας ενός μικροβίου προς πέντε διαφορετικά αντιβιοτικά. Το μικρόβιο είναι πολύ ευαίσθητο προς τη χλωροτετρακυκλίνη (κίτρινο δισκίο), γιατί η ζώνη αναστολής ανάπτυξης είναι μεγάλη, ενώ είναι ανθεκτικό προς την μπασιτρασίνη (λευκό δισκίο), τη στρεπτομυκίνη (πράσινο δισκίο) και την πολυμυξίνη (ροζ δισκίο), γιατί δεν υπάρχει καθόλου ζώνη αναστολής (φωτ. Ινστιτούτου Παστέρ Παρισιού).